Psykedelika som läkemedel 4
Jag har i tidigare avsnitt om psykedelika introducerat de molekyler som används, några kliniska studier och även något om de molekylära mekanismer man tror ligger bakom. I tredje avsnittet beskrev jag de receptorer som man tror är viktigast: 5-HT2A (en serotoninreceptor) samt TrkB (en nervtillväxtfaktorreceptor). Här tänkte jag gå igenom en nyligen publicerad studie där man försökt förstå hur psilocybin verkar på nätverksnivå i hjärnan.
Magiska svampar hos friska individer
Joshua Siegel med medarbetare publicerade nu i år 2024 en intressant studie i Nature Psilocybin desynchronizes the human brain. Här ville man undersöka vilken effekt en dos av psilocybin har på hjärnans nätverksaktivitet över tid. Man rekryterade sju (7) friska vuxna personer vars hjärnor man undersökte med funktionell MRI (fMRI) före och efter att de fått psilocybin eller kontrollsubstans. För att se vad som händer över tid genomgick varje person i genomsnitt 18 undersökningar! Som behandling fick man 25 mg psilocybin och 40 mg metylfenidat som kontroll vid olika tillfällen med 1-2 veckors mellanrum. Metylfenidat är en centralstimulerande substans som används vid ADHD och är här tänkt att kontrollera för allmän stimulering.
Vid fMRI mäter man förändring i blodflöde vilket antas vara beroende av nervcellsaktivitet. Därmed får man ett mått på aktivitet i realtid för större grupper av nervceller. För varje voxel får man en tidsserie som speglar den platsens förändring i aktivitet över tid. Genom att statistiskt jämföra tidsserier från olika platser i hjärnan räknar man fram funktionell konnektivitet (ju mer lika signaler desto starkare konnektivitet). Jag har skrivit lite om nätverksteori i ett tidigare inlägg. Beroende på vad försökspersonen gör under fMRI-experimentet kan man se aktivitet i olika nätverk. Ett känt exempel är det mönster av aktivitet som uppkommer när man inte är upptagen med något särskilt utan låter tankarna vandra: default mode network.
Akuta förändringar i nätverk
Efter en dos av psilocybin ses akut omfattande förändringar i funktionell konnektivitet (a i figuren nedan). Dessa är större än vad som ses efter metylfenidat (b nedan) eller mellan seanser (c nedan).
Detta gäller framförallt associationskortex och subkortikalt thalamus, basala ganglier, hippocampus och cerebellum. För metylfenidat såg man mer förändringar i sensormotoriska delar av kortex. På nätverksnivå sågs störst förändringar i just default mode network (DMN).
Mystiska upplevelser kopplade till desynkronisering
I samband med experimenten frågade man även deltagarna om olika former av upplevelser de haft. Som en psykedelisk substans påverkar psilocybin uppfattning av tid och rum och hur man känner tillhörighet med omvärlden (mystiska uppleverlser). Det visade sig finnas ett starkt samband mellan graden av mystisk upplevelse och förändring i funktionell konnektivitet (g i figur nedan). Till vänster i figuren nedan ser man ett exempel på detta från två deltagare.
Frågan är varför man ser dessa förändringar i funktionell konnektivtet. En idé är att mindre enheter av nervceller desynkroniseras, vilket tidigare studier med 5-HT2A-agonister med elektrofysiologi har pekat på. I denna studie såg man mycket riktigt akut ökad komplexitet i signalerna som var övergående. Detta är ett indirekt mått på minskad synkronisering. I ett separat experiment såg man liknande resultat av behandling med LSD. Man såg även en korrelation till hur pass stark bindning till 5-HT2A-receptorn man hade.
Koncentration minskar desynkronisering
Det fanns en varians i hur pass starkt deltagarna upplevde trippen med psilocybin. Som exempel var någon person ordentligt kissnödig och tyckte då effekten var mindre. Detta kan ha att göra med hur pass fokuserad man är i tankarna. Därför lät man deltagarna utföra vissa uppgifter som kräver koncentration. Som syns i bilden nedan minskar förändringen i funktionell konnektivet om man låter deltagarna utföra en uppgift.
Detta överensstämmer med den anekdotiska erfarenheten att man vid för stark psykedelisk upplevelse kan fokusera på något konkret vilket även kallas grounding. Detta skulle kunna förklara varför personen ovan som var kissnödig inte var öppen för en starkare psykedelisk upplevelse.
Vad händer på längre sikt?
Vi vet att psilocybin har sitt akuta rus upp till 6-8 h varefter den går över. De kliniska studier som finns indikerar att det kan finnas en antidepressiv effekt i ett par veckor därefter (liknande vad man ser efter behandling med ketamin). Här undersökte man nu hjärnaktiviteten 3 veckor efter behandling och såg generellt en återgång till baslinjen. Trots detta såg man specifikt för en del av hippocampus en kvarvarande förändring. Detta är intressant då hippocampus dels är involverat i depression och dels är en del av hjärnan där man kan se stark plasticitet. I djurstudier har man mycket riktigt funnit ökad synaptogenes i kortex efter behandling med psilocybin. Vad som händer i människa är ännu inte klarlagt.
Sammanfattning
Jag tycker detta är en välgjord och intressant studie där man noggrant följt deltagare över tid både med skattningar och fMRI-experiment. Det rör sig om ett litet sample men det är att förvänta sig med den stora mängd experiment man gjort. Att använda metylfenidat som kontroll är intressant, men jag hittar inget i studien om huruvida deltagarna faktiskt trodde de fick psilocybin eller metylfenidat. Det är ett välkänt fenomen att det är nästan omöjligt att blinda studier med psykedelika.
Om man fick önska sig vad man ville hade jag velat se samma upplägg för patienter med depression och även fler substanser där man försökt rikta in behandlingen mot antingen mer eller mindre 5-HT2A eller TrkB. Detta är dock något framtida studier från undersöka.