Psykedelika som läkemedel 3

Var är det som ger effekt egentligen?

I del 1 om psykedelika som läkemedel introducerade jag psykedelika i allmänhet och psilocybin i synnerhet. I del 2 skrev jag om några centrala kliniska studier där man testat psilocybin mot depression. Ett stort aber med dessa studier är svårigheten med blinding: pga preparatens starka effekt förstår deltagarna om de får aktiv substans eller placebo. Därmed tappar man ett av de viktigaste moment vid en RCT; nämligen att eventuella föreställningar om preparatets effekt påverkar utfallet. Men vad kan man göra åt det?

• Vad händer om man skulle kunna dissekera ut den psykedeliska effekten från den antidepressiva och bara ge ett preparat med den senare effekten?

• Är inte den psykedeliska effekten central för den terapeutiska effekten? Detta är en öppen fråga, vi vet helt enkelt inte. Jag tar det inte för givet att det är den psykedeliska upplevelsen - trippen - som ger antidepressiv effekt.

För den delen är det inte heller säkert att det psykoterapeutiska stödet under adminstreringen av psykedelika är nödvändigt; i alla fall inte mer än för att ge rätt set and setting. Faktum är att när de första antidepressiva preparaten lanserades - de så kallade tricykliska antidepressiva - tänkte man sig att de skulle ges parallellt med psykoterapi. Snart insåg man dock att det gick lika bra att bara förskriva medicinen utan psykoterapi varför man senare inte nödvändigtvis behövde erbjuda båda.

Farmakologisk dissektion

Som jag beskrev tidigare verkar de klassiska psykedelika på serotonerga receptorer, särskilt 5-HT2A (strukturen nedan). Här är en ny översikt över mekanismer.

5-HT2A är en så kallad G-proteinkopplad receptor (GPCR), där en ligand (t.ex. psilocybin) binder in till proteinet på cellmembranet och aktiverar en intracellulär kaskad genom att modifiera det associerade G-proteinet. Beroende på vilken typ den är av sker olika händelser nedströms. En av de vanligare G-proteinerna för 5-HT2A är Gq. Denna leder kortfattat till aktivering av fosfolipas C (PLC) som i sin tur klyver av inositoltrifosfat (IP3) från cellmembranet. IP3 aktiverar därefter IP3-receptorer på endoplasmatiska retiklet (ER) vilken låter kalciumjoner flöda ut till cytosolen. Ca2+ är ett signalämne som leder till en mängd effekter nedströms. Faktum är att min avhandling berörde just kalciumsignalering under utvecklingen av nervsystemet.

Man har sett att graden av bindning till 5-HT2A i hjärnan är associerad med psykedelisk upplevelse.

I möss och råttor har man sett att bindning till 5-HT2A på samma sätt är associerat med ett beteende som kallas head twitch. Detta innebär en snabb rörelse av huvudet fram och tillbaka och anses vara ett tecken på psykedelisk upplevelse rent farmakologiskt: om ett försöksdjur uppvisar head twitch tolkar man det som att en människa hade fått en psykedelisk upplevelse av det preparatet. Grafen nedan kommer från en studie som jämförde dessa två variabler.

Det som gör det hela mer komplicerat är dock att psilocybin (och andra psykedelika) binder in till dels fler serotoninreceptorer och dels till andra sorts receptorer. Av dem senare har Moliner at al på senare år visat att nervtillväxtfaktorreceptorn TrkB är central. Faktum är att samma grupp ledd av Eero Castrén redan tidigare visade att vanliga antidepressiva också aktiverar TrkB, men 1000 svagare. I Moliner et al såg man att den antidepressiva effekten i möss var beroende av TrkB men oberoende av 5-HT2A. Blockerade man 5-HT2A försvann head twitch, men inte den antidepressiva effekten. Redan ett par år tidigare hade Hesselgrave et al visat att den antidepressiva effekten var oberoende av 5-HT2A. I en ny preprint (dvs ej peer reviewed ännu), visade man att olika signaleringsvägar nedströms om 5-HT2A (Gq och beta-arrestin) leder till olika effekter. Gq-proteinkopplade leder till psykedelisk effekt (mätt med head twitching), medan beta-arrestin snarast har en antipsykotisk effekt. Detta leder till ytterligare ett lager av komplexitet, men förklarar varför vissa partiella 5-HT2A-agonister inte har någon psykedelisk effekt.

Kan man skapa mer specifika molekyler?

Slutligen vill jag nämna en studie från 2022 som publicerade i Nature från Kaplan et al. Här skapade man ett virtuellt bibliotek av 75 miljoner molekyler av en viss sort och analyserade in silico hur de binder in till en modell av 5-HT2A. Av dessa syntetiserade och testade man 17 och kom slutligen fram till två 5-HT2A-agonister: (R)-69 and (R)-70. Ingen av dessa två hade någon psykedelisk effekt i möss, mätt som head twitch. Däremot hade den ena en tydlig antidepressiv effekt. Denna studie visar på möjligheten att faktiskt skapa nya molekyler med mer målinrikad receptorprofil. Resultaten på möss är intressanta, men det krävs naturligtvis tester i människa för att se om det verkligen är en farbar väg framåt.