I det här avsnittet tänkte jag skriva lite om psykiatrisk genetik. Det är ett gigantiskt fält, så detta blir endast en kortare introduktion. En forskarkollega (Amir Sariaslan) skriver många och väldigt läsvärda artiklar om just psykiatrisk genetik. Läs gärna där!
Det går i familjen: heritabilitet
Genetiken bygger på att man observerat att många psykiatriska patienter har föräldrar eller andra familjemedlemmar som också är drabbade. Ibland har man till och med både barn och förälder på samma mottagning. En klassisk svensk studie från Karolinska Institutet undersökte bl.a. hur bipolär sjukdom och schizofreni samvarierar i familjer.
Den klassiska genetiken bygger bl.a. på observationer av Gregor Mendel på 1800-talet, där han kunde följa hur ärftlighet av olika karaktäristika på växter utvecklades i trädgården. Han visste naturligtvis inte mekanismen bakom: arvsmassans struktur och hur den går vidare över generationer. Trots detta gav han - och andra - oss en förståelse hur olika anlag fungerar. Psykiatriska sjukdomar är dock mycket mer komplicerade och styrs av ett stort antal (troligen tusental) gener, till skillnad från enklare fenotyper som ögonfärg. För att undersöka ärftlighet hos människor studerar man tvillingar (en- och tvåägg) men även syskon etc. samt ibland adopterade barn. Exempelvis genom att jämföra hur vanligt det är att tvåäggstvillingar har en viss sjukdom med enäggstvillingar kan man estimera hur mycket av variansen som förklaras av ärftliga faktorer. Detta kallas för heritabilitet. Nedastående bild är från Abdel Abdellaoui och visar i de liggande staplarna hus stor heritabiliteten är för olika psykiatriska sjukdomar.
Som synes är heritabiliteten för schizofreni 81 % och för bipolär sjukdom 75 %. Då man insett hur pass ärftliga tillstånden är har man i stora världsomspännande konsortier samlat in prover från tusentals patienter med syfte att hitta de genvarianter som förklarar variansen (Psychiatric Genomics Consortium, PGC). Man har letat efter vanliga varianter i genomet där en bas är utbytt mot en annan (enbaspolymorfismer, SNP). Detta är en naturlig variation som alla människor har, men en del är associerade med risk för sjukdom. Varje variant leder endast till en liten ökad risk, men logiken är att om har många riskvarianter så hamnar man till slut i risk för sjukdom. Dessa studier kallas genomvida associationsstudier (GWAS i figuren ovan refererar till hur mycket av heritabiliten som förklaras av enbaspolymorfismer). Vid schizofreni finns dock även klart mer ovanliga genvarianter (ultra-rare) samt även större kromosomförändringar (copy number variation, CNV) som starkt ökar risken för sjukdom. Bilden nedan visar dessa tre grupper av riskgener: dels hur vanliga de är (x-axel) och dels hur mycket de ökar risken för schizofreni (y-axel). Se originalartikeln här.
Enbaspolymorfismerna är de blåa och är klart svagare riskfaktorer än de mer ovanliga (gula och röda). För bipolär sjukdom har man inte hittat lika många ovanliga varianter eller för den delen inte heller CNV.
Polygena risker
Men hur ska man ta hänsyn till om en person har flera riskvarianter men inte alla? Ett sätt är att summera ihop de varianter man har; dels med hänsyn till om man har båda allelerna och dels hur mycket risken ökar (odds ratio, OR). Man skulle förenklat kunna skriva det som följer, där PRS är förkortning för polygen risk och N antalet alleler (0, 1 eller 2).
PRS=OR1*N1+OR2*N2+…+ORn*Nn
Hur många riskvarianter man inkluderar (n ovan) beror på olika statistiska överväganden. Därefter kan man, efter vidare normaliseringar av PRS, sätta ett värde på alla individer som beskriver deras sammanlagda genetiska risk för en viss sjukdom (risk från SNP). Viktigt att komma ihåg är att detta inte endast gäller patienter, utan alla människor. T.ex. kan man för en helt frisk person räkna ut dess genetiska risk för bipolär sjukdom eller schizofreni. Då man normaliserar PRS brukar man se den som en normalfördelning med medelvärde 0. Således har de allra flesta individer en låg risk (kring 0), men ett allt mindre antal har högre (och lägre) risk. Nedanstående bild kommer från Wikipedia och till vänster ser man just normalfördelningen.
Detta var en kort introduktion till psykiatrisk genetik. Det finns hur mycket som helst att läsa mer om man är intresserad. I senare avsnitt tänkte jag skriva mer om hur man kan se på fördelningen av olika genetiska strukturer bland psykiatrisk patienter och även om hur man kan få förståelse om hur riskgener kan leda till sjukdom.